今回のスポットライトリサーチは、東京大学大学院薬学系研究科 内山研究室の松山 太郎（まつやま たろう）さんにお願いしました。

内山研究室では、「有機合成化学」「分光学・物理化学」「理論化学・計算科学」を３つの柱として、新しい分子を能動的かつ精密にデザインし、新たな分子変換反応の開発、新合成法の開拓、未知機能の創出に挑んでいます。元素の様々な組み合わせで構成される分子の反応性・機能性が、元素のどのような性質に由来するのかを分子構造・電子構造を理解することによって明らかにし、既存の学問領域にとらわれない新しい学理を探求することを目指しています。

本プレスリリースの研究内容は、天然物の生合成経路についてです。本研究グループでは、生合成機構解明における強力な方法論として「逆生合成解析」という理論的手法を開発し、テルペン系天然物 peniroquesine の生合成経路の全貌解明に成功しました。この研究成果は「JACS Au」誌に掲載され、プレスリリースに成果の概要が公開されています。

研究室を主宰されている内山 真伸 教授より松山さんについてコメントを頂戴いたしました！

Q1. 今回プレスリリースとなったのはどんな研究ですか？簡単にご説明ください。

創薬研究において、天然物は強い生物活性を有するシード化合物として極めて重要な役割を担ってきました。しかし、天然物の生合成は、酵素内部という実験的に直接観測のできない領域で起こるため、その詳細な反応機構の解明は非常に困難な課題です。今回、当研究グループは理論計算による「逆生合成解析」という方法論（ここでは「逆生合成理論解析」と呼びます）を確立することで、テルペン系天然物である peniroquesine の難解な生合成経路を解明しました。

天然物は非常に単純な構造を持つ炭化水素（初期物質）から多くのキラル中心を持つ多環性骨格を有する複雑な分子へと生合成されます。一般に、最終生成物（天然物）は初期物質と比べて自由度が低く、配座異性体の数が極めて制限されています。当研究グループは、この特徴に注目することで、最終生成物から初期物質へと「あみだくじを『あたり』から逆に辿るように」生合成経路を逆向きに解析する「逆生合成理論解析」という手法を開発しました（図１）。本手法により、従来想定されていた生合成機構を大幅に修正する合理的な生合成経路の発見に至りました。

Q2. 本研究テーマについて、自分なりに工夫したところ、思い入れがあるところを教えてください。

本研究では、まず初めに以前提唱されていた想定反応機構をもとに、初期物質から最終物質へと DFT 計算を行いました。その結果、bicyclo[4.2.1]nonane 骨格の形成（IM9 → TS_9–10）において非常に大きな活性化エネルギー（> 25 kcal/mol）が必要となることが明らかになりました（図 2A）。これは、本反応が室温で自発的に進行できないことを意味しています。そこで、IM10 をもとに反応経路の網羅的な探索を行いました。その際に、最終生成物の限定的な配座をもとに生合成経路を逆向きに辿る「逆生合成理論解析」という手法を確立することで、効率的かつ合理的に探索を行うことに成功しました。二重結合の幾何異性化機構の発見と共に、提唱されていた生合成経路を覆す合理的な反応機構を見出した際はとても感動しました。

Q3. 研究テーマの難しかったところはどこですか？またそれをどのように乗り越えましたか？

やはり、二重結合の幾何異性化機構が、どのタイミングで起こるのか、どのような機構で起こるのか、の解析が本研究の鍵となりました。分子の３次元構造を一つ一つ丁寧に分析し、ときには分子模型を組み立てながら骨格を理解することで、最終的に、その異性化機構の全容解明に成功し、初期物質（SM）の配座が縮環様式の違いを生み、異性化経路を実現していることを見出しました。

実際に理論計算によって得られた２つの生合成経路（以前提唱されていた経路と今回解明した新経路）のエネルギーダイアグラムを比較すると、両者が大きく異なる反応経路をたどっていることがわかります（図 3）。複数の可能性ある反応経路の中から真の反応経路を導く上で、生成物（PD）側から辿る本手法（逆生合成理論解析）が非常に有効であることを示していると言えます。

Q4. 将来は化学とどう関わっていきたいですか？

化学の醍醐味のひとつは、シンプルな原理・原則によって化学の言葉で複雑な現象を解き明かすことだと思います。今後も、化学を広く深く学び、様々な現象を化学的に理解できるようになりたいです。

また、現在こうして自分の好きな化学に没頭する日々を享受できているのは、周囲の方々の支えがあるからだと思います。今後は、これまでに頂いた恩を少しでも社会に還元できるよう、化学の基礎研究を通じて社会貢献をしていきたいです。そのための第一歩として、まずは博士課程に進学して、化学の専門知識や実験技術をもっと身につけたいと考えています。

Q5. 最後に、読者の皆さんにメッセージをお願いします。

ここまで読んでいただき、誠にありがとうございました。普段から楽しく拝読している Chem-Station に、本研究を取り上げていただき大変光栄に思います。最後になりましたが、本研究を進める上でご指導とご協力を頂きました内山真伸教授（東大院薬）、佐藤玄特任助教（山梨大院総合）へ深く御礼申し上げます。